#01

从热门的靶点之一的KRAS说起，2018年，LiuYi 等人在 Cell (Matthew R. Janes, Yi Liu et al., Cell, 2018, 172,578-589.)上公开报道了靶向 KRAS G12C突变的共价结合抑制剂ARS-1620，该化合物具有很好的代谢稳定性，在细胞水平表现出了nM级别的细胞抗增殖活性，且在胰腺癌MIA-Paca2细胞皮下异种移植肿瘤模型上能有效的抑制肿瘤生长。

(资料图片)

WO2018/064510A1公开了化合物Exp3，但是没有给出表征数据和测试结果。药明研发人员在专利WO2019141250中公布了化合物49的结构，最终的结果显示在大鼠药代动力学评价实验中，化合物49的其中一个轴手性异构体显示出较ARS-1620更高的暴露量（7739 vs 2316 nM*h）和更好的口服利用度（52% vs 22%）；化合物49在人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异体移植肿瘤模型中展示出优于ARS-1620的体内药效，且抗肿瘤作用具有剂量依赖性的趋势。

从ARS-1620到化合物49，采用了骨架跃迁的设计思路，将1620中的喹唑啉母核替换成嘧啶并吡啶酮的骨架，并通过改变骨架上的取代基团（氯改为CF3）、左侧边链中的芳香环取代基团（氟和羟基改为双氨基双氯取代），平衡新分子的理化性质，最终得到一个成药性更好的候选分子。

随后在WO2020259573中公开了化合物1-11A的结构，把右侧芳香环中的N改成C，并和哌嗪形成7元氧杂环。该专利中1-11A没有和上篇专利中的化合物49直接药效比较，其结论总结到：化合物1-11A在人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异体移植肿瘤模型中展示出良好的体内药效。3mg/kg剂量下，1-11A对肿瘤的生长抑制效果强，而增大剂量到10mg/kg, 1-11A的抑瘤效果比3 mg/kg下更强，肿瘤生长抑制率达到83.9%。2021年公布的专利中，药明研发人员根据AMG510也改了一个大环，相同给药剂量下，其003化合物口服给药后的系统总暴露量、达峰浓度和生物利用度优于参照化合物AMG510,展现优异的药代动力学特性。

大环的设计思路经常被用来解决耐药性问题，并且也能对理化性质产生影响，但是，多数情况会导致合成难度提高，CMC成本提高。辉瑞研发的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂-劳拉替尼，其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，并且由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌也可发挥较好的效力。

#02

专利WO 2020/239107公布了一类作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物，这篇专利是正大天晴和南京明德联合申请的。TAK-931是一种Cdc7抑制剂，目前己经处在临床二期，研制新一代代谢稳定的Cdc7抑制剂，在临床上有需求。

根据专利公布的数据，化合物1-1的盐酸盐对Cdc7/DBF4酶学抑制活性IC50= 3.02 nM，对COLO205细胞增殖的抑制活性IC50= 13.8 nM；小鼠灌胃口服给药10mg/kg时的生物利用度是71.4%；清除率是35.2mL/min/kg；这几个数据均未找到与阳性参比的结果。根据图2中化合物在SW620人结肠癌细胞异种移植瘤模型的数据，化合物1-1的盐酸盐在7.5mg/kg的剂量下，一天两次给药，肿瘤体积与TAK-931,40 mg/kg,BID比，缩小了3~4倍；不仅剂量降低，药效也更好。

从分子结构设计的角度来看，将化合物TAK-931中吡唑的甲基通过与噻吩上延伸出来的取代基成一个七元环，通过这种构象约束的方法，改变了候选化合物与靶蛋白的结合，从本例中看，取得了更优的效果。

#03

专利WO 2019/154261中，公开了一类与KMD5通路相关的吡啶衍生物；表观遗传结合DNA损伤修复的调节是治疗部分恶性肿瘤的有效途径，同时具有良好的协同应有前景。KMD5家族成员在乳腺癌中出现异常，市场潜力很大。WO2016168349 报道了化合物GS-5801，是一类吡啶羧酸酯结构的KMD5抑制剂。

图3GS-5801的改造思路及部分药效数据

根据专利公布的数据，通过TR-FRET format实验检测KDM5的IC50= 6 nM，在Male CD-I小鼠体内药代动力学的结果中，因为专利中无阳性药的数据对比；清除率、AUC和F都不错。同时测试了化合物1对五个CYP同工酶抑制和hERG钾离子通道的抑制，无安全性的隐患。

从分子结构设计的角度来看，将化合物GS-5801中裸露的NH接上脂肪族取代并和酰胺N上的乙基关环，形成一个七元环，通过这种构象约束的方法，改变了候选化合物与靶蛋白的结合，从本例中看，似乎也取得了更优的效果。笔者以为，以上GS-5801与TAK-931的设计思路也与贝达药业的埃克替尼、恒瑞的法米替尼的设计思路类似。

以上分享了几个药物分子设计、改造的案例，以上所述部分只是个人的看法，也许与实际的研发思路并不相符。感兴趣的读者可以关注一下，以上几篇专利分别转让给了国内哪几家药企。

参考文献： （1）杨亚讯，江志赶，贺海鹰等；与KMD5通路相关的毗噬衍生物 WO 2019/154261。 （2）李刚，卢伦，张志博等；作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物 WO 2020/239107。 （3）丁照中；作为KRAS G12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物 WO 2020/259573。 （4）李秋，王建非，胡国平等；作为KRAS抑制剂的大环类化合物WO 2021/147965。 （5）李秋，王建非，胡国平等；作为KRAS抑制剂的大环类化合物WO 2021/147967。

内容来源：药渡责任编辑：胡静 审核人：何发